Tertunda -Start Studi Desain

Tertunda -Start Studi Desain
artikelReferensiMengutip Artikel ( 30 )surat

    Untuk memajukan pemahaman kita tentang pengobatan untuk penyakit yang berkembang perlahan tapi yang akhirnya melemahkan , seperti penyakit Alzheimer , penyakit Parkinson , rheumatoid arthritis , dan penyakit paru obstruktif kronik , adalah penting untuk mengevaluasi efek penyakit-memodifikasi perawatan diberikan . Hal ini juga penting untuk memisahkan efek ini dari efek yang menguntungkan jangka pendek pada gejala bahwa perawatan tersebut dapat memberikan . Pemisahan perbaikan gejala dari perubahan dalam perkembangan penyakit primer bisa sulit .

    Salah satu pendekatan tersebut adalah desain tertunda -start ( juga disebut desain acak -start ) .1 Meskipun telah ada dukungan regulasi untuk pendekatan ini , 2 ada beberapa aplikasi . The ADAGIO ( Attenuation Penyakit Progresi dengan Azilect Mengingat sekali sehari ) study3 ( ClinicalTrials.gov nomor , NCT00256204 ) , yang dilaporkan oleh Olanow dan colleagues4 dalam edisi ini Journal , adalah contoh penggunaan desain ini dalam studi penyakit Parkinson . Desain kompleks, ada juga isu-isu utama dalam pelaksanaan dan analisis yang harus dipahami dan ditangani jika itu harus digunakan dengan sukses .

    Desain umum ditunjukkan pada Gambar 1Figure 1Delayed -Start Design. , Yang menggambarkan perubahan dari baseline dalam Unified Parkinson Disease Rating Scale ( UPDRS ) skor . Pada skala 176 -point ini , jumlah yang lebih banyak mengindikasikan penyakit yang lebih parah . Dalam Gambar 1 , perubahan peningkatan dalam skor UPDRS menunjukkan memburuk . Pada awal, pasien secara acak untuk menerima pengobatan aktif atau plasebo ( kontrol) . Pada tahap 1 , pasien menerima pengobatan yang diberikan dan diikuti selama jangka waktu , hal ini memungkinkan efek pengobatan pada gejala-gejala yang akan diamati . Pada fase 2 , semua pasien menerima pengobatan aktif , dan data yang diperoleh selama fase ini digunakan untuk mengevaluasi efek penyakit-memodifikasi pengobatan aktif .

    Dalam desain tertunda -start , durasi fase 1 dari penelitian ini dipilih untuk memberikan waktu yang cukup untuk efek pengobatan pada gejala-gejala penyakit yang harus diwujudkan . Idealnya , pada akhir periode ini , efek obat harus secara signifikan berbeda dari efek plasebo . Pada akhir fase 1 , semua pasien yang telah menerima plasebo beralih ke pengobatan aktif , dan pasien yang telah menerima pengobatan aktif terus menerima perawatan ini . Pasien kemudian diikuti selama periode lain waktu , ini adalah fase 2 . Pada akhir periode ini , harus ada pemisahan dalam skor antara pasien yang mulai menerima pengobatan aktif pada awal studi dan pasien yang memulai pengobatan aktif pada awal fase 2 . Jika fase 1 dan fase 2 adalah durasi yang cukup , pemisahan ini pada akhir fase 2 harus menangkap efek penyakit - memodifikasi obat ( Gambar 1 ) . Selain itu , harus ada jarak konstan antara kurva menunjukkan hasil untuk pasien yang mulai menerima pengobatan aktif pada awal penelitian dan hasil untuk pasien yang memulai pengobatan aktif pada awal fase 2 , ini akan menunjukkan bahwa modifikasi penyakit adalah konstan dan , khususnya , tidak berkurang .

    Penerjemahan konsep ini dalam praktek memerlukan pengetahuan yang mendalam tentang proses penyakit yang diteliti dan seleksi sangat berhati-hati dan pelaksanaan metode statistik . Pertama , durasi fase 1 harus cukup panjang untuk efek pada gejala untuk menjadi stabil nyata , efek ini bahkan bisa mulai berkurang . Pada contoh yang ditunjukkan pada Gambar 1 , selama fase 1 , ada lebih memburuk dalam skor pada kelompok plasebo dibandingkan kelompok aktif - pengobatan. Dalam studi ADAGIO pasien dengan penyakit Parkinson , fase 1 adalah 36 minggu , dan perbedaan ini dapat digambarkan sebagai kemiringan lebih besar pada kelompok plasebo dibandingkan kelompok aktif - pengobatan , ini menunjukkan kegigihan efek penyakit - memodifikasi setelah efek pada gejala mulai menurun ( Gambar 1 ) .

    Durasi fase 1 adalah yang pertama dari banyak keputusan yang harus dibuat tentang desain percobaan . Dalam Gambar 1 , perbedaan lereng skala penyakit -rating terhadap waktu plot ditampilkan . Arti penting dari perbedaan ini dapat dengan mudah diuji dengan penggunaan berulang - ukuran atau acak - efek program statistik. Namun, tidak mudah untuk memutuskan berapa banyak data yang masuk ke dalam analisis . Gambar 1 menunjukkan periode baseline ( titik waktu 0 ) ke titik waktu T1 . Data dari periode ini mencerminkan perubahan sementara diamati pada inisiasi pengobatan dan biasanya tidak dimasukkan dalam analisis , dengan demikian , durasi ini " zona data tidak digunakan " adalah keputusan kedua yang akan dibuat . Keputusan ketiga adalah berapa banyak pengukuran harus dilakukan pada periode dari akhir ini zona data tidak digunakan sampai akhir fase 1 . Data harus memiliki kekuatan yang cukup untuk menunjukkan bahwa kemiringan perubahan skor pada kelompok plasebo lebih besar dari pada kelompok aktif - pengobatan. Dengan demikian , jumlah tindakan berulang pada pasien (yaitu , jumlah kunjungan ) diperlukan untuk memberikan perkiraan kemiringan yang benar dan tepat adalah keputusan ketiga yang akan dibuat .

    Masalah besar lain ada . Selama fase 1 , pendekatan statistik diperlukan untuk menunjukkan bahwa ada perbedaan dalam hal efek pada gejala tetapi tidak harus perbedaan dalam hal efek penyakit-memodifikasi . Pendekatan lereng dijelaskan di atas dapat menangkap kedua efek ini . Namun, semata-mata untuk menguji efek pada gejala , itu akan cukup untuk pengobatan aktif untuk melakukan lebih baik daripada plasebo pada akhir tahap 1 , ini bisa diuji secara statistik dengan memeriksa data hanya pada akhir fase 1 atau dengan rata-rata beberapa atau semua data dalam fase 1 . Penentuan pendekatan statistik harus dilakukan sebelum memeriksa data. Selain itu , pendekatan yang digunakan untuk analisis data dalam fase 1 membutuhkan kesalahan alpha yang tepat dan penyesuaian untuk beberapa pengujian . Idealnya , di akhir fase 1 , harus ada satu uji statistik yang dipilih dari variabel utama yang menetapkan bahwa efek dari placebo dan obat yang berbeda .

    Tahap 2 melibatkan dua hipotesis penelitian dan setidaknya dua uji statistik . Pertama , pada akhir penelitian ( akhir fase 2 ) , uji statistik untuk menentukan apakah ada kurang memburuk pada kelompok perlakuan konstan dibandingkan kelompok plasebo - aktif - pengobatan harus dilakukan , ini akan membangun penelitian hipotesis bahwa manfaat yang diamati pada akhir fase 1 masih berlanjut . Kedua , uji statistik harus dilakukan untuk menetapkan bahwa efek dalam kelompok perawatan konstan dan kelompok plasebo - aktif - pengobatan tidak berkumpul di satu sama lain , hal ini akan membangun hipotesis penelitian bahwa efek penyakit-memodifikasi bertahan dan tidak berkurang selama waktu penelitian. Jika ada efek tetap pengobatan pada mekanisme penyakit yang mendasari , maka perbedaan dalam kurva dalam fase 2 harus tetap konstan setelah penghapusan data dari periode sementara pada awal fase 2 , ini diterjemahkan ke dalam statistik uji lereng yang sama . Prosedur yang disarankan adalah tes noninferiority dari lereng dengan margin noninferiority dipilih sebelumnya . Dalam studi ADAGIO , yang menggunakan perubahan dalam skor UPDRS sebagai variabel hasil primer , margin yang dipilih adalah 0,15 poin .

    Pelaksanaan fase 2 membutuhkan lebih banyak keputusan daripada yang diperlukan di sebagian besar uji klinis . Durasi fase 2 harus diputuskan . Periode waktu data tidak digunakan harus dipilih . Uji statistik untuk titik pada akhir fase 2 waktu harus dipilih dan dibenarkan . Tes ini bisa menggunakan hanya data dari titik waktu akhir ini atau semua data yang tersedia dalam fase 2 dalam model campuran efek untuk measures.5 berulang juga bisa menggunakan semua data yang tersedia dari periode antara titik waktu di akhir periode data tidak digunakan dari tahap 2 dan akhir fase 2 , lebih jauh lagi , berapa kali pengukuran selama periode ini untuk tes noninferiority lereng harus diputuskan .

    Selain itu, peneliti harus menghadapi lebih penting isu-isu dan keputusan . Uji statistik yang melibatkan data dalam fase 1 dan fase 2 harus dipertimbangkan bersama-sama . Secara keseluruhan , setidaknya ada tiga tes : perbedaan antara perlakuan aktif dan plasebo pada tahap 1 , perbedaan pada akhir penelitian (yaitu , titik waktu terakhir dalam fase 2 ) , dan uji kemiringan noninferiority untuk fase 2 . Kontrol statistik tingkat kesalahan ( multiplisitas ) harus diperhitungkan . Juga , berbagai tes alternatif yang disarankan di atas ( misalnya , tes lereng atau uji perbedaan perlakuan dalam fase 1 ) harus dipilih a priori . ( Sebagai samping , jika tes dalam fase 1 menunjukkan perbedaan yang signifikan mendukung pengobatan aktif dan tidak ada hasil yang signifikan secara statistik pada fase 2 , masih ada kesimpulan bahwa perlakuan aktif memiliki efek menguntungkan pada gejala . Analisis tahap 1 harus dilakukan dan dilaporkan , karena klaim mengenai efek pada gejala dapat dibuat . )

    Ada juga menjadi perhatian utama menyangkut data yang hilang . Jika tidak ada data dalam fase 1 , prosedur statistik seperti model campuran efek untuk measures5 berulang mungkin akan cukup untuk analisis yang tepat . Metode seperti pengamatan terakhir dilakukan ke depan mungkin bermasalah . Data yang hilang dalam fase 2 lebih sulit untuk menangani . Banyak subyek yang menerima plasebo mungkin akan putus dalam fase 1 karena kurangnya efek , dan mereka mungkin tidak memasuki fase 2 . Dengan demikian , data dasar mungkin menjadi sangat tidak seimbang dalam fase 2 , dengan pengacakan benar-benar hancur . Ketidakseimbangan ini akan mempertanyakan semua analisis fase 2 . Dengan demikian, desain percobaan harus mengakomodasi potensi diferensial putus sekolah dan telah ditetapkan sebelumnya , metode yang tepat untuk mengkompensasi masalah ini . Sebuah desain studi yang memungkinkan pasien yang menerima plasebo dan yang ingin putus dari fase 1 yang akan langsung ditransfer ke fase 2 dapat membantu . Metode statistik seperti analisis kovariat dan metode penelitian observasional seperti kecenderungan scores6 juga dapat membantu . Dalam semua kasus , analisis sensitivitas harus dilakukan .

    Selain itu, ada asumsi implisit dalam desain tertunda -start yang dijelaskan di atas bahwa data akan cocok model linier . Untuk penyakit yang berkembang secara perlahan pada tahap awal , seperti penyakit Parkinson , asumsi ini mungkin wajar , tetapi harus kembali dipertimbangkan dan dibahas dalam aplikasi studi tertunda -start . Selanjutnya, seperti yang selalu terjadi , akan ada kekhawatiran lain yang spesifik untuk penyakit dalam penyelidikan . Desain tertunda -start dapat menonjolkan mereka .

    Kebutuhan desain studi dan metode statistik yang mengevaluasi modifikasi penyakit dibandingkan efek menguntungkan pada gejala pada banyak penyakit jelas . Penelitian ADAGIO menggunakan desain tertunda -start dengan beberapa keberhasilan . Saya telah berusaha untuk menunjukkan dan mengatasi beberapa masalah utama yang dihadapi peneliti ketika mereka memilih desain ini . Ini memiliki janji besar , dan saya mendorong penggunaan yang sesuai .